Les mutations en mosaïque révèlent de nouvelles perspectives sur le trouble bipolaire

Résumé:Les chercheurs ont découvert de nouvelles connaissances sur les mécanismes génétiques derrière le trouble bipolaire (TB).

L'équipe s'est concentrée sur les variantes de la mosaïque - de nouvelles mutations survenant au cours des stades de développement. Ils ont découvert que les participants atteints de BD possédaient des variantes de la mosaïque enrichies en gènes liés aux troubles du développement et aux troubles du spectre autistique.

De plus, des mutations hétéroplasmiques importantes dans les gènes d'ARNt mitochondriaux ont été trouvées chez les participants au BD.

Faits marquants:

Source:Université Juntendo

Le trouble bipolaire (TB) est une affection psychiatrique majeure qui touche environ 1 % des personnes. Les symptômes de BD comprennent l'apparition soudaine d'une humeur dépressive avec perte d'intérêt qui alterne avec un état maniaque d'hyperactivité.

La souffrance des patients et le coût sociétal de ce trouble nécessitent le recours à une prise en charge thérapeutique continue. Les médicaments actuels, bien que vitaux pour les patients atteints de TB, ne sont pas des solutions parfaites, compte tenu de leurs effets secondaires potentiels et de leur résistance au traitement. Cela nécessite le développement de meilleures thérapeutiques pour le MB, y compris la médecine de précision.

Cependant, un obstacle majeur à ce processus réside dans notre compréhension limitée des mécanismes biologiques sous-jacents de la MB, c'est-à-dire sa pathogenèse et l'architecture génétique des personnes atteintes de MB.

Plusieurs études ont lié le BD à des mutations héréditaires, mais des études génomiques récentes se concentrent désormais sur les variantes de la mosaïque somatique - de nouvelles mutations survenant au cours des stades de développement - comme un autre mécanisme possible à l'origine de troubles psychiatriques comme le BD.

Dans une nouvelle étude publiée dans Molecular Psychiatry le 30 mai 2023, une équipe de chercheurs dirigée par le professeur agrégé Masaki Nishioka de l'Université Juntendo, au Japon, a étudié l'association entre les variantes de la mosaïque et le risque de BD. L'équipe de recherche comprenait le Dr Tadafumi Kato, également de l'Université Juntendo, et le Dr Atsushi Takata du RIKEN Center for Brain Science.

« La plupart des analyses explorant les mécanismes génétiques de la MB impliquent l'extraction d'informations à partir de mutations partagées par toutes les cellules des patients. Cependant, les mutations mosaïques de novo ou mutations somatiques, qui surviennent au cours du développement, ne sont pas partagées par toutes les cellules.

« Nous savons très peu de choses sur la façon dont ces mutations influencent des maladies comme la BD. Par conséquent, pour notre étude, nous avons émis l'hypothèse que les variants délétères de la mosaïque de novo (mDNV) dans les gènes associés aux troubles du développement pourraient jouer un rôle dans la pathologie de la BD », explique le Dr. Nishioka.

L'équipe a recruté 235 participants avec BD et 39 participants témoins sans troubles psychiatriques. Ils ont collecté des échantillons de sang ou de salive des participants et analysé l'ADN extrait de ces échantillons à l'aide du séquençage de l'exome profond (DES) pour détecter les variantes de la mosaïque apparues au début du développement.

Les participants atteints de BD présentaient des variantes de la mosaïque enrichies en gènes responsables de troubles du développement (DD) et de troubles du spectre autistique (TSA). De plus, les protéines codées par les gènes DD/ASD avec les protéines des variants de la mosaïque étaient étroitement liées et avaient plus d'interactions protéine-protéine que prévu.

Étonnamment, l'équipe a également trouvé des mutations hétéroplasmiques importantes (une autre classe de variantes de mosaïque) dans les gènes d'ARNt mitochondriaux des participants atteints de BD. Pour référence, certaines mutations d'ARNt sont connues pour être pathogènes pour d'autres maladies.

En fait, deux participants présentant des mutations mitochondriales de l'ARNt présentaient des variants m.3243 A > G récurrents, qui sont connus pour être des variants causaux majeurs des maladies mitochondriales, MELAS, qui est un trouble neurodéveloppemental grave.

Cette découverte complète d'autres études qui ont montré que les patients atteints de maladies mitochondriales présentent souvent des symptômes de trouble bipolaire ou de schizophrénie.

En outre, les deux ensembles de variantes de mosaïque délétères - mDNV et variantes d'ARNt mitochondriales - étaient soit absents, soit rarement observés chez les participants témoins. Ces résultats indiquent que les mécanismes moléculaires sous-jacents au DD/ASD pourraient également contribuer au BD de manière compromise par le biais de mutations mosaïques.

De plus, ils suggèrent que des variants d'ARNt mitochondriaux pourraient être associés à la BD bien que le patient ne présente aucun symptôme évident de maladies mitochondriales.

Avec cette étude, les chercheurs démontrent que les mutations de la mosaïque, en particulier celles des gènes des troubles neurodéveloppementaux et des gènes des ARNt mitochondriaux, peuvent être impliquées dans la physiopathologie de la MB. Le Dr Nishioka est encouragé par ce que les résultats de leur étude signifient pour les scientifiques qui poursuivent la recherche sur les pathologies moléculaires dans les maladies neuropsychiatriques.

Il conclut : « Notre recherche jette un nouvel éclairage sur l'architecture génétique de BD et fournit plus d'informations sur la contribution pathologique des variantes de la mosaïque dans les maladies humaines.

"Cela pourrait potentiellement ouvrir la voie et accélérer de nouvelles recherches pour le développement de médicaments de précision plus efficaces pour le traitement de la BD et d'autres troubles psychiatriques."

Auteur:Yoshitaka NakashimaSource:Université JuntendoContact:Yoshitaka Nakashima – Université JuntendoImage:L'image est créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre. "Le séquençage de l'exome profond identifie l'enrichissement des variants délétères de la mosaïque dans les gènes des troubles neurodéveloppementaux et les régions d'ARNt mitochondriales dans le trouble bipolaire" par Masaki Nishioka et al. Psychiatrie moléculaire

Abstrait

Le séquençage de l'exome profond identifie l'enrichissement des variants délétères de la mosaïque dans les gènes des troubles neurodéveloppementaux et les régions d'ARNt mitochondriales dans le trouble bipolaire

Le trouble bipolaire (TB) est un problème médical mondial, affectant environ 1 % de la population avec des épisodes maniaques et dépressifs. Malgré diverses études génétiques, l'architecture génétique et la pathogenèse de BD n'ont pas été entièrement résolues. Outre les variantes de la lignée germinale, les variantes de la mosaïque postzygotique sont proposées comme nouveaux mécanismes candidats contribuant à la BD.

Ici, nous avons effectué des expériences approfondies de séquençage de l'exome profond (DES, ~ 300 ×) et de validation pour étudier les rôles des variantes de mosaïque dans BD avec 235 cas de BD (194 proposants de trios et 41 cas uniques) et 39 témoins.

Nous avons trouvé un enrichissement des gènes de troubles du développement (DD) dans les gènes touchés par des variantes de mosaïque délétères dans BD (P = 0,000552), y compris une variante pathogène enregistrée ClinVar dans ARID2. Un enrichissement en variants mosaïques délétères a également été observé pour les gènes des troubles du spectre autistique (TSA) (P = 0,000428).

Les protéines codées par les gènes DD/ASD avec des variantes de mosaïque non synonymes dans BD forment plus d'interaction protéine-protéine que prévu, suggérant des mécanismes moléculaires partagés avec DD/ASD mais limités à un sous-ensemble de cellules dans BD.

Nous avons également trouvé un enrichissement significatif des variants hétéroplasmiques mitochondriaux, une autre classe de variants de mosaïque, dans les gènes d'ARNt mitochondriaux dans BD (P = 0,0102).

Parmi eux, des variants m.3243 A> G récurrents connus comme causant des maladies mitochondriales ont été trouvés dans deux proposants BD non apparentés avec des fractions alléliques de 5 à 12%, inférieures à celles des maladies mitochondriales.

Malgré la limitation de l'utilisation de tissus périphériques, notre enquête DES soutient la contribution possible des variantes délétères de la mosaïque dans le génome nucléaire responsables de phénotypes plus sévères, tels que DD/ASD, au risque de MB et démontre en outre que le même paradigme peut être appliqué à le génome mitochondrial.

Ces résultats, ainsi que l'enrichissement des variants d'ARNt mitochondriaux hétéroplasmiques dans la BD, ajoutent une nouvelle pièce à la compréhension de l'architecture génétique de la BD et fournissent des informations générales sur les rôles pathologiques des variants de la mosaïque dans les maladies humaines.

Les découvertes sont si intéressantes que j'ai eu un fils né en 1966, la thyroïde était déficiente, il a été évalué comme ayant une déficience mentale et mis en Australie. est allé à l'hôpital pour enfants, il avait presque 3 ans, on lui a mis des comprimés pour la thyroïde et des comprimés de croissance et il était dans des ateliers. être comme d'habitude, il est mort à 49 ans, il fumait trop et la boisson, il s'en fichait s'il mourait, c'est pourquoi j'aime lire vos découvertes. il vivait à la maison et sa petite amie. c'est toutes les choses bizarres dans leur tête c'est pourquoi ils luttent

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